Madame Web xoay quanh một nữ nhân viên cứu hộ mang tên Cassandra Webb (Dakota Johnson). Sau một tai nạn, cô bất ngờ sở hữu khả năng thấu thị và nhìn thấy trước tương lai. Cũng từ đây mà số phận của Cassandra bỗng có sự liên kết bí ẩn với 3 cô gái khác là Anya Corazon (Isabela Merced), Mattie Franklin (Celeste O'Connor) và Julia Carpenter (Sydney Sweeney). Vì lý do gì đó mà họ đang bị Ezekiel Sims (Tahar Rahim) truy sát.