Ashitaka, một chàng trai trẻ sống tại một ngôi làng ẩn dật ở Emishi, bị trúng lời nguyền chết người của một vị thần quỷ, và bắt đầu cuộc hành trình đến một vùng đất xa xôi về phía tây. Tại đây, anh chứng kiến cuộc xung đột giữa người dân Thị trấn Sắt, và những con thú thần linh hung dữ bảo vệ khu rừng. Cuối cùng, anh gặp San, một cô bé được nữ thần sói Moro nuôi dưỡng, người sống cùng các vị thần hoang dã. Ashitaka bị kẹt giữa hai phe và biết được lý do tại sao mình bị nguyền rủa. Anh đấu tranh để tìm cách cho con người và các vị thần rừng cùng tồn tại, nhưng chẳng bao lâu sau, một cuộc chiến dữ dội đã nổ ra.
